Resultados do uso de fitocanabinóides no tratamento de epilepsias refratárias em humanos (2016-2018)

Um estudo retrospetivo, publicado em 2017, documentou os resultados de 272 pacientes do estado da Califórnia e Washington, com diagnóstico de epilepsia refratária.  Estes pacientes usavam óleos artesanais à base da planta da canábis, com um quimiotipo CBD dominante, enquanto outros adicionavam THC ou THCa às preparações.  No total 86% dos pais reportaram redução da frequência das crises, com 10% conseguindo atingir a ausência completa de crises. Os benefícios incluíram melhorias no humor, do estado de alerta, apetite, comunicação e sono. Adicionalmente, os pais referiram melhorias com a terapêutica com menor frequência no uso de medicação de resgate, menos internamentos ou idas ao Serviço de Urgência (SU), com alguns pacientes sendo capazes de reduzir a quantidade e dose dos antiepiléticos que tomavam.

Os efeitos adversos incluíram sedação, diminuição do apetite e distúrbios do sono. Não houve alterações das enzimas hepáticas, apesar de altas doses de CBD. 1

Numa revisão sistemática, publicada em 2018, os investigadores compararam um grupo de pacientes sob CBD sem clobazam, com um grupo de pacientes sob clobazam sem CBD e também com um outro grupo sob clobazam e CBD em simultâneo.

Esta revisão incluiu mais de 3 milhões de estudos, e encontraram 48 pacientes sob CBD apenas, 74 apenas sob clobazam e 54 sob CBD + clobazam em simultâneo. Em média, todos os pacientes já tinham estado sob pelo menos 5 antiepiléticos, antes de iniciar CBD ou clobazam.

Seguidamente à iniciação de CBD ou clobazam, 33% dos pacientes do grupo apenas sob CBD; 44% no grupo sob CBD + Clobazam; e 38% do grupo apenas sob clobazam, mostraram uma redução da frequência das crises superior a 50%. Não foram reportadas crises durante o período de follow-up em 14% dos pacientes do grupo sob CBD; 9% no grupo sob CBD + clobazam e 11% no grupo sob apenas clobazam. Uma melhoria pequena ou subjetiva foi relatada em 13% dos pacientes que iniciaram CBD posteriormente.

Em 16% dos pacientes, houve um aumento da frequência de crises após introdução do clobazam, significativamente superior quando comparado aos 4% no grupo CBD + clobazam, mas não foi significativamente diferente dos 6% referidos no grupo sob CBD.

Foi observada uma redução na quantidade de fármacos usados de 21% no grupo sob CBD; 26% no grupo sob CBD + clobazam; e 8% no grupo sob clobazam, após a introdução de CBD e/ou clobazam.

A razão mais frequente para descontinuar o uso de CBD foi a ausência de benefícios, enquanto a razão mais frequentemente relatada para descontinuação do clobazam foram os efeitos adversos. A sedação foi o efeito adversos mais vezes reportado, significativamente mais frequente no grupo sob clobazam, reportado por 36% dos pacientes deste grupo, versus 7% no grupo sob CBD + clobazam e 0% no grupo sob apenas CBD.

Os autores deste artigo concluíram que extrações artesanais de CBD é útil no tratamento de epilepsias refratárias e é comparável à eficácia do clobazam. 2

O Epidiolex ®, consiste numa solução oral de 99% de CBD puro, aprovado em 2018 pela FDA, para o tratamento de epilepsias refratárias secundárias ao síndrome de Lennox-Gastaut e síndrome de Dravet. Em 2020, a esclerose tuberosa, tornou-se mais uma indicação aprovada.

O Epidiolex, é o primeiro fármaco à base da planta da canábis, ou não sintetizado, aprovado nos EUA e pelo Infarmed em Portugal. A sua concentração é de 100mg por ml e a dose terapêutica recomendada encontra-se entre os 10-20 mg/kg/dia, com uma dose inicial de 5 mg/kg/dia. O medicamento contém álcool dihidratado, óleo de sementes de sésamo, sabor a morango e sucralose e não contém glúten. Os efeitos adversos mais comuns são sonolência (30%) e diarreia (24%). 3

Em maio de 2017, um estudo publicado no New England Journal of Medicine, Devinsky et al. observaram 120 pacientes com síndrome de Dravet e idades compreendidas entre os 2-18 anos, num ensaio duplamente cego, controlado por placebo, com o Epidiolex ®. O tratamento teve uma duração de 14 semanas, e os pacientes foram randomizados para um grupo sob CBD 20mg/kg/dia e para um grupo sob placebo, mantendo os fármacos antiepiléticos com os quais vinham a ser tratados. A média da diminuição na frequência mensal de convulsões epiléticas, no grupo sob CBD foi de 12,4 para 5,9, e no grupo sob placebo de 14,4 para 14,1, com significância estatística (p=0.08). A frequência total de convulsões de todos os tipos, foi significativamente reduzida com o CBD ( Epidiolex ® ), mas não houve uma redução significativa nas convulsões não-epiléticas. A ausência de crises convulsivas foi atingida em 5% dos pacientes, versus 0% no grupo placebo.

Os efeitos adversos mais frequentes foram diarreia, vómitos, temperatura subfebril, fadiga, sonolência e elevação das enzimas hepáticas nos pacientes que estavam sob ácido valpróico. 4

Em 2018, Thiele et al. publicaram os resultados do uso de gotas de Epidiolex ® para convulsões secundarias a Síndrome de Lennox-Gastaut. O número total de pacientes foi de 171, com idades compreendidas entre os 2-55 anos. A duração do tratamento foi de 14 semanas, semelhante ao estudo anterior, com um grupo sob 20 mg/kg/dia de CBD, associado aos fármacos antiepiléticos que já tomavam e um outro grupo sob placebo. A média da redução mensal da frequência de convulsões foi de 43,9 no grupo sob Epidiolex ® versus 21,8 no grupo sob placebo. Houve uma elevada ocorrência de efeitos adversos, mas estes foram considerados ligeiros a moderados e incluíram diarreia, sonolência, temperatura subfebril, diminuição do apetite e vómitos. 5

Noutro estudo, Devinsky et al. publicado em 2018, o Epidiolex ® foi administrado, num estudo open-label, a pacientes 4 tipos de epilepsias secundárias a doenças raras e graves. O número total de pacientes foi de 55, com idades compreendidas entre 1-30 anos. Destes 55 pacientes, 90% já estava sob 2 ou mais fármacos antiepiléticos, sem controlo da frequência das crises.

A dose inicial de Epidiolex ®, foi de 5 mg/kg/dia, administradas em 2 tomas por dia, em titulação crescente, até intolerância, ou um máximo de 25 mg/kg/dia, embora alguns centros tenham atingido os 50 mg/kg/dia.

A redução média da frequência das crises, a partir da linha de base, foi de 51,4 na 12° semana, e de 59,1 na 48° semana de tratamento. 50% dos pacientes apresentaram uma redução da frequência das crises superior a 50% após 12 semanas, e este número aumenta para os 57% após 48 semanas.

Não houve evidencia de tolerância ao efeito do CBD. Os efeitos adversos foram ligeiros, mas incluíram diarreia, fadiga, e aumento da sonolência. 6

Bibliografia:

1 Sulak D, Saneto R, Goldstein B. The current status of artisanal cannabis for the treatment of epilepsy in the United States. Epilepsy & Behavior. 2017 May 1;70:328-33.

2 Porcari GS, Fu C, Doll ED, Carter EG, Carson RP. Efficacy of artisanal preparations of cannabidiol for the treatment of epilepsy: practical experiences in a tertiary medical center. Epilepsy & Behavior. 2018 Mar 1;80:240-6.

3 Laux LC, Bebin EM, Checketts D, Chez M, Flamini R, Marsh ED, Miller I, Nichol K, Park Y, Segal E, Seltzer L. Long-term safety and efficacy of cannabidiol in children and adults with treatment resistant Lennox-Gastaut syndrome or Dravet syndrome: Expanded access program results. Epilepsy research. 2019 Aug 1;154:13-20.

4 Devinsky O, Cross JH, Laux L, Marsh E, Miller I, Nabbout R, Scheffer IE, Thiele EA, Wright S. Trial of cannabidiol for drug-resistant seizures in the Dravet syndrome. New England Journal of Medicine. 2017 May 25;376(21):2011-20.

5 Thiele EA, Marsh ED, French JA, Mazurkiewicz-Beldzinska M, Benbadis SR, Joshi C, Lyons PD, Taylor A, Roberts C, Sommerville K, Gunning B. Cannabidiol in patients with seizures associated with Lennox-Gastaut syndrome (GWPCARE4): a randomised, double-blind, placebo-controlled phase 3 trial. The Lancet. 2018 Mar 17;391(10125):1085-96.

6 Devinsky O, Verducci C, Thiele EA, Laux LC, Patel AD, Filloux F, Szaflarski JP, Wilfong A, Clark GD, Park YD, Seltzer LE. Open-label use of highly purified CBD (Epidiolex®) in patients with CDKL5 deficiency disorder and Aicardi, Dup15q, and Doose syndromes. Epilepsy & Behavior. 2018 Sep 1;86:131-7.